Projectes nacionals:

Agencia Estatal de Investigación: 

Instituto de Salud Carlos III:

AMATOX: Selective depletion of CXCR4+ colorectal cancer stem cells by targeted inhibition of RNA polymerase II (PI23/00318). 2024-2026 

En aquest projecte, proposem l’administració dirigida d’un agent antitumoral molt potent i innovador (α-amanitina) mitjançant un nanovehicle proteic multivalent altament eficient (T22-GFP-H6) que es dirigeix de manera selectiva a les cèl·lules mare tumorals CXCR4+ de càncer colorectal, responsables de l’agressivitat i la metàstasi del tumor. Aquest fàrmac antitumoral, que no es pot administrar com a teràpia independent, presenta propietats molt prometedores gràcies al seu mecanisme d’acció únic i independent del cicle cel·lular (inhibició de l’ARN polimerasa II) i a la seva capacitat per superar els principals mecanismes de resistencia als fàrmacs. A més, la còdeleció hemizigota dels gens TP53/POLR2A, sovint present en càncers humans, fa que les cèl·lules de càncer colorectal siguin especialment vulnerables a aquest agent antitumoral. Així, s’espera que els nanoconjugats T22-GFP-H6-amanitina: 1) eliminin de manera selectiva les cèl·lules mare tumorals CXCR4+ del càncer colorectal, 2) mostrin una alta efectivitat sobre les cèl·lules tumorals dorments que no es divideixen i que son responsables de les recurrències tumorals, 3) superin els principals mecanismes de resistència a fàrmacs i 4) ofereixin una finestra terapèutica millorada gràcies a l’excel·lent capacitat de direcció dels nostres nanovehicles proteics multivalents, que mostren superselectivitat pel receptor (>85% d’unio en cèl·lules diana). En conjunt, aquesta proposta generarà una nova arma terapèutica contra el càncer colorectal que no només impactarà en la pràctica clínica futura augmentant l’eficàcia del tractament, sinó que també millorarà la qualitat de vida dels pacients reduint-ne la toxicitat sistèmica. Investigador principal: Ugutz Unzueta. Pressupost: 230.000 €

NANOLINK: Site-directed conjugation of smart protein nanomedicines for improved therapy of metastatic colorectal cancer (PI20/00400). 2021-2025

En aquest projecte, proposem avaluar l’efecte antitumoral i antimetastàtic d’una nova generació completament optimitzada de nanoconjugats multivalents dirigits a cèl·lules mare metastàtiques de càncer colorectal (CXCR4+) que han estat dissenyats  mitjançant estratègies de conjugació dirigida. Aquests mètodes innovadors de conjugació milloraran significativament l’eficiència terapèutica dels nostres nous nanoconjugats en comparació amb els anteriors desenvolupats mitjançant mètodes de conjugació inespecífics, ja que 1) potenciaran la seva activitat antitumoral i antimetastàtica in-vivo i 2) milloraran significativament el control, la caracterització i la homogeneïtat del nanoconjugat final, assolint els requisits  imposats per les agències reguladores per arribar a la clínica. Investigador principal: Ugutz Unzueta. Pressupost: 171.820 €.

NANOSCAPE: Improved colorectal cancer therapy by targeting the CXCR4 receptor using functional protein nanoparticles with enhanced cytosolic release (CP19/00028). 2020-2023

Tot i que l’administració intracel·lular de proteïnes terapèutiques ha despertat un gran interès en el tractament de moltes malalties, incloent-hi el càncer, s’ha vist que l’acumulació de proteïnes terapèutiques als compartiments endo-lisosomals, que condueix a la proteòlisi, és una de les principals causes de deteriorament o fins i tot pèrdua de la seva eficàcia. Tot i que s’han descrit dominis peptídics fusogènics que indueixen l’alliberament citosòlic del seu càrrec proteic, molts d’ells també tenen activitats de penetració cel·lular, cosa que afecta a la selectivitat cel·lular en proteines terapèutiques dirigides. Per evitar aquest problema, aquest projecte proposa explorar la incorporació d’un domini d’escapament endosomal eficaç dins dels nostres nanomaterials proteics  dirigits a CXCR4 que, utilitzant diferents mecanismes de acció, induiran el seu alliberament citosòlic des dels endosomes, millorant significativament la seva biodisponibilitat i, per tant, el seu efecte terapèutic,  pero sense interferir amb la seva especificitat pel receptor. Investigador principal: Ugutz Unzueta. Pressupost: 40.000 €.